2023年9月8日，同源康医药宣布，其自主研发的新一代口服、高效小分子CDK2/4/6抑制剂TYK-00540获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）同意开展临床试验的正式函件。此前，TYK-00540已获得美国食品药品监督管理局(FDA)同意开展临床试验的正式函件（Study May Proceed Letter, IND 165953）。

目前全球没有获批上市的CDK2/4/6抑制剂，在研药物均处于临床前或早期临床试验阶段，TYK-00540可用于包括CDK4/6抑制剂耐药后的晚期乳腺癌在内的恶性实体瘤的治疗，可用于解决庞大的未被满足的临床需求，为同源康医药抗肿瘤领域又增添了一款极具潜力的重磅产品。

关于TYK-00540

TYK-00540是浙江同源康医药股份有限公司自主研发的一款口服的高效小分子细胞周期2/4/6抑制剂，拟用于治疗既往CDK4/6抑制剂经治后复发或进展的ER+/HER2-乳腺癌、铂类耐药的晚期高级别浆液性卵巢癌、局部晚期/转移性三阴乳腺癌以及其他局部晚期/转移性实体瘤。临床前数据表明，TYK-00540在体外对多种肿瘤细胞的增殖有显著的抑制作用，在HCC1806-乳腺癌（CycE过表达BC）、OVCAR3-乳腺癌（CycE过表达OVA）、MCF7-乳腺癌（ER+PR+HER2-型BC）移植瘤等动物模型中具有良好的肿瘤抑制作用，且安全性较好，有望为CDK4/6抑制剂治疗后复发或转移ER+/HER2-乳腺癌、铂耐药卵巢癌、TNBC等患者提供更多的治疗选择。

关于CDK2/4/6

细胞周期蛋白依赖性激酶（Cyclin-dependent kinases, CDKs）是一组丝氨酸/苏氨酸激酶，其催化活性可以受到细胞周期蛋白与CDK抑制剂的调节。CDK具有调节细胞周期检查点和DNA转录的作用，被认为是细胞分裂增殖过程中一类关键性调控因子^[1]。已有研究证明CDK1、2、3、4、6直接作用于细胞周期转换和细胞分裂行为，而CDK7-11调节DNA转录^[1]。

临床研究已经证实CDK4/6抑制剂在激素受体阳性HER-2受体阴性乳腺癌的治疗中获得了超越标准疗法的生存获益。尽管CDK4/6抑制剂极大的改变了HR+/HER2-乳腺癌的治疗格局，但仍存在巨大的挑战，主要表现为CDK4/6抑制剂的原发和获得性耐药。在使用CDK4/6抑制剂治疗的患者中约有20%的患者表现为起始治疗无效即原发性耐药，另有一半在25个月内发展为耐药并疾病进展^[2]。

研究发现当CDK4/6活性被抑制后，随着Cyclin E的扩增以及MYC的激活，MYC上调激活CDK2,CDK2-CyclinE可以作为代偿性途径使Rb磷酸化，释放E2F，促使肿瘤细胞增殖，这是CDK4/6抑制剂获得性耐药的主要机制^[3]。Cyclin E过表达使肿瘤细胞抵抗CDK4/6的抑制作用，不再停滞于G1期^[4]。有研究显示Cyclin E高表达患者对CDK4/6抑制剂不敏感，其无进展生存期明显短于Cyclin E扩增引起的耐药，该机制已经在CDK4/6耐药细胞系中得到确认^[5]。想要达到长期的疗效，CDK4和CDK2都需要被抑制，这是一种新的抑制癌细胞的治疗方式。同时靶向CDK2/4/6有望减少CDK4/6抑制耐药的发生。

图2：CDK4/6抑制剂耐药机制

参考文献：

[1]. Ding L, Cao J, Lin W, et al. The Roles of Cyclin-Dependent Kinases in Cell-Cycle Progression and Therapeutic Strategies in Human Breast Cancer. Int J Mol Sci. 2020;21(6):1960. Published 2020 Mar 13. doi:10.3390/ijms21061960.

[2]. Goetz MP, Toi M, Campone M, et al. MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. 2017;35(32):3638-3646. doi:10.1200/JCO.2017.75.6155.

[3]. Freeman-Cook K, Hoffman RL, Miller N, et al. Expanding control of the tumor cell cycle with a CDK2/4/6 inhibitor. Cancer Cell. 2021;39(10):1404-1421.e11. doi:10.1016/j.ccell.2021.08.009.

[4]. Freeman-Cook KD, Hoffman RL, Behenna DC, et al. Discovery of PF-06873600, a CDK2/4/6 Inhibitor for the Treatment of Cancer. J Med Chem. 2021;64(13):9056-9077. doi:10.1021/acs.jmedchem.1c00159.

[5]. O’Leary B, Finn RS, Turner NC. Treating cancer with selective CDK4/6 inhibitors. Nat Rev Clin Oncol. 2016;13(7):417-430. doi:10.1038/nrclinonc.2016.26.